南京傳奇生物科技有限公司等5家企業(yè)CAR-T細胞治療臨床申請獲受理，以及首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗申請上市，再度刺激“抗癌”概念板塊成為資本市場(chǎng)關(guān)注的熱點(diǎn)，尤其是涉足CAR-T免疫細胞領(lǐng)域的公司。分析認為，腫瘤免疫細胞療法研發(fā)和管理進(jìn)入一個(gè)新的階段，國內CAR-T療法或有望成功推出，預計短期國內CAR-T市場(chǎng)規模在19億元左右。

事實(shí)上，除了多家上市公司瞄準了這塊“蛋糕”，新三板多家生物醫藥企業(yè)也早已布局CAR-T領(lǐng)域。

兩種“抗癌”研究熱點(diǎn)

近期，國內腫瘤免疫治療領(lǐng)域不斷傳出好消息。

2017年12月11日，南京傳奇的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑在國內遞交臨床申請獲正式受理，成為國內第一個(gè)獲得臨床受理的CAR-T療法產(chǎn)品。目前，國內有5家企業(yè)的CAR-T細胞治療臨床申請獲得國家食品藥監局受理并開(kāi)始評審。

2017年12月13日，信達生物提交的信迪單抗注射液（IBI308）上市申請也獲得受理，這是首個(gè)提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗。日前，新三板企業(yè)君實(shí)生物（833330）自主研發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權的PD-1/PD-L1單抗（JS001）獲美國藥監局FDA臨床試驗批準。JS001是國內企業(yè)首個(gè)申報和獲批臨床的PD-1/PD-L1單抗類(lèi)藥物，目前已經(jīng)完成臨床二期試驗。

業(yè)內分析指出，在腫瘤免疫療法領(lǐng)域，CAR-T和PD-(L)1分別在血液瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域各領(lǐng)風(fēng)騷。

據悉，腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性?xún)纱箢?lèi)。非特異性的手段包括免疫檢驗點(diǎn)阻斷和非特異地激活免疫細胞；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過(guò)繼免疫細胞療法。

目前為業(yè)界廣泛認可的是兩類(lèi)特異性治療途徑，一種是針對免疫檢查點(diǎn)的抗體（CTLA-4、PD-1、PD-L1等），另一種是CAR-T。

CAR-T全稱(chēng)是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是新一代免疫細胞療法。和其它免疫療法類(lèi)似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來(lái)清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種藥。

免疫學(xué)家從患者自身血液收集T細胞，收集之后對T細胞進(jìn)行基因工程處理，從而在其表面表達能夠識別特異性腫瘤抗原的特殊受體，這種受體被稱(chēng)為嵌合抗原受體（CAR），同時(shí)在受體的胞內段加上引起T細胞活化的信號傳遞區域。CAR是一種蛋白質(zhì)受體，可使T細胞識別腫瘤細胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原），表達CAR的T細胞可識別并結合腫瘤抗原，進(jìn)而攻擊腫瘤細胞。

從目前的臨床研究上看，CAR-T在淋巴癌和白血病等腫瘤患者身上療效尤為顯著(zhù)，而在實(shí)體瘤上效果不佳。

CAR-T也有缺點(diǎn)，例如CAR-T用于骨髓來(lái)源的腫瘤時(shí)最顯著(zhù)的毒性就是細胞因子釋放風(fēng)暴。高度擴增的T細胞會(huì )產(chǎn)生細胞因子釋放風(fēng)暴，引起各種不良反應包括高燒、肌肉疼痛、低血壓以及呼吸停止等。此外，CAR-T療法尚未解決癌癥復發(fā)的問(wèn)題。

國外諾華、Kite Pharma的CAR-T技術(shù)是目前市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊，這兩家公司的產(chǎn)品分別于2017年8月、10月獲得美國食品藥監局批準上市。

除了免疫細胞療法，腫瘤免疫治療還有第二大類(lèi)“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，即PD-1/PD-L1等。其作用是阻斷腫瘤細胞和T細胞結合，使T細胞能正常發(fā)揮在人體內的作用，持續識別出人體的腫瘤細胞并進(jìn)行清除。據悉，PD-1/PD-L1抑制劑對黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌等基因突變負荷較高的腫瘤效果更明顯。

目前全球共有5個(gè)PD-1/PD-L1類(lèi)藥物上市，以百時(shí)美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda為代表。而目前國內有超過(guò)10家企業(yè)的16個(gè)PD-1/PD-L1抗體藥物在研，其中進(jìn)展較快的企業(yè)有信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州和君實(shí)生物，均已進(jìn)入臨床后期，不排除其中有部分藥物可能在2018/2019年獲批上市，成為國內PD-1藥物上市第一梯隊。

在新三板，部分企業(yè)分別涉足CAR-T和PD-(L)1領(lǐng)域。高特佳投資集團執行合伙人王曙光對證券時(shí)報·新三板論壇記者表示，這兩個(gè)領(lǐng)域相比誰(shuí)更有優(yōu)勢，具體要看企業(yè)研發(fā)情況，要從未來(lái)臨床可行性倒推。“目前研究單抗PD-1領(lǐng)域的企業(yè)太多了，大家在前期投入，要看企業(yè)研發(fā)的成熟度。”

新三板公司

布局CAR-T

目前新三板上涉足CAR-T治療領(lǐng)域的公司，包括合一康（832521）、邁健生物（836420）等。

合一康董秘張正涵對證券時(shí)報·新三板論壇記者表示，5家企業(yè)CAR-T細胞治療臨床申請獲受理對公司是利好消息，合一康很早就已經(jīng)布局包括CAR-T在內的第三代技術(shù)。

合一康主要從事免疫細胞治療技術(shù)研發(fā)，及為醫療機構提供免疫細胞治療技術(shù)服務(wù)，提供的技術(shù)主要包括CAR-T、D-CTL、D-CIK、ECIK等。受2016年5月國家衛計委暫停免疫細胞臨床應用的影響，該公司主營(yíng)業(yè)務(wù)從2016年5月起暫停收費，近兩年主營(yíng)收入大幅下降，業(yè)績(jì)持續虧損。

合一康2016年年報顯示，該公司研發(fā)的第二代免疫細胞技術(shù)——抗原多肽偶聯(lián)免疫佐劑脈沖負載DC的Ag-D-CTL技術(shù)、腫瘤組織裂解物脈沖負載DC的DiKaT技術(shù)、腫瘤細胞自嗜小體負載DC的D-D-CTL技術(shù)，均已開(kāi)始在臨床上應用，治療效果明顯優(yōu)于第一代。而第三代CAR-T技術(shù)于2015年8日進(jìn)入臨床試驗。

據悉，合一康在深圳按省重點(diǎn)實(shí)驗室的標準建立了800平米的T細胞技術(shù)研發(fā)平臺，涵蓋病毒載體制備室、CAR-T細胞實(shí)驗室等。

邁健生物主營(yíng)業(yè)務(wù)是免疫細胞治療技術(shù)的研發(fā)，及為醫療機構提供腫瘤免疫細胞培養技術(shù)服務(wù)和培養基研發(fā)、生產(chǎn)及銷(xiāo)售。

該公司同樣受到了國家產(chǎn)業(yè)政策的影響，為了應對此風(fēng)險帶來(lái)的不利影響，一方面，該公司加大現有產(chǎn)品如培養基業(yè)務(wù)的市場(chǎng)開(kāi)拓力度，并積極籌備細胞存儲業(yè)務(wù)；另一方面，公司加大科研力度，包括大力開(kāi)發(fā)CAR-T、基因診斷等新技術(shù)。

邁健生物董秘蔡興盛告訴記者，CAR-T產(chǎn)品目前只是在國外上市，國內均處于臨床階段，目前該領(lǐng)域還是存在一些問(wèn)題的。他同時(shí)表示，公司在相關(guān)業(yè)務(wù)方面有戰略布局，但尚不方便透露。

除這兩家公司外，康愛(ài)生物（833338）、漢密頓（834147）、安集協(xié)康（833926）、順昊生物（833686）等新三板公司均有涉及CAR-T治療領(lǐng)域。

CAR-T或迎高速發(fā)展

2017年12月22日，國家藥監局出臺《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》（試行）?！对瓌t》第一次在國內權威定義按照藥品管理規范研發(fā)的細胞治療產(chǎn)品，并對細胞治療產(chǎn)品的風(fēng)險控制、藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究提出應遵循的一般原則和基本要求。

這一政策的出臺，被認為將極大地促進(jìn)我國細胞治療產(chǎn)業(yè)、生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

國信證券研報指出，2017年是CAR-T細胞療法元年。諾華和Kite(Gilead)的兩個(gè)細胞治療藥物相繼獲批，將這一療法實(shí)現產(chǎn)業(yè)化。而中國也正在尋求以CAR-T療法為代表的細胞免疫治療的產(chǎn)業(yè)化突破。上述《原則》的發(fā)布，為我國細胞治療產(chǎn)品作為藥品屬性的規范化產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)拉開(kāi)序幕。

截至目前，中國在CAR-T領(lǐng)域的探索性臨床研究項目超過(guò)130個(gè)，占全球免疫治療細胞治療臨床研究的1/3，僅次于美國。

CAR-T細胞治療領(lǐng)域頻出好消息，廣證恒生新三板研究總監趙巧敏認為，這標志著(zhù)我國CAR-T細胞治療領(lǐng)域或將迎來(lái)新一輪高速發(fā)展，造就百家爭鳴的發(fā)展局面。

安信證券研報中預計，短期國內CAR-T市場(chǎng)規模在19億元，中期國內市場(chǎng)天花板在240億元，長(cháng)期市場(chǎng)規模充滿(mǎn)想象空間。

研報稱(chēng)，目前CAR-T主要面向淋巴瘤、白血病，在我國新增的癌癥病例中，淋巴瘤與白血病僅占3.8%；目前CAR-T價(jià)格昂貴，在考慮患者受眾時(shí)，需要參考國內高凈值家庭數進(jìn)行測算。

與此同時(shí)，研報認為，醫藥行業(yè)的特殊性決定了產(chǎn)品成功的概率很低，需要通過(guò)披露的數據，才能對公司產(chǎn)品的成功率進(jìn)行判斷，目前暫未看到相關(guān)三板公司披露CAR-T臨床數據。

安信證券新三板研究首席分析師諸海濱對記者表示，目前新三板企業(yè)在同一起跑線(xiàn)，這方面優(yōu)勢并不明顯。不過(guò)諸海濱認為，CAR-T領(lǐng)域靠的是研發(fā)，一些規模較大的企業(yè)包括上市公司，資金有優(yōu)勢，但不是決定性的。

聲明：本文來(lái)自  新三板論壇  作者：梁秋燕